Wir beginnen - am Anfang des Jahrhunderts, in einem unbenannten südamerikanischen Land - im Elternhaus der Frau, die die Mutter und Großmutter des Clans sein wird, Clara del Valle. Ein warmherziges, hypersensibles Mädchen, Clara hat sich von klein auf durch ihre telepathischen Fähigkeiten ausgezeichnet - sie kann die Zukunft voraussagen, Gegenstände bewegen, als hätten sie ein eigenes Leben, und Schicksale lesen. Nach dem geheimnisvollen Tod ihrer Schwester, der sagenumwobenen Rosa die Schöne, ist Clara seit neun Jahren stumm und weicht allen Versuchen, sie zum Sprechen zu bringen. Wenn sie ihr Schweigen bricht, tut sie dies, um anzukündigen, dass sie bald heiraten wird.
Ihr zukünftiger Ehemann ist Esteban Trueba, ein strenger, willensstarker Mann, der zu Wutausbrüchen neigt und von einer tiefen Einsamkeit geplagt ist. Im Alter von fünfunddreißig Jahren ist er aus seinem Landsitz in die Hauptstadt zurückgekehrt, um seine sterbende Mutter zu besuchen und eine Frau zu finden. (Er war Rosas Verlobter, und ihr Tod hat ihn ebenso tief geprägt wie Clara.) Dies ist der Mann, den Clara vorhergesehen hat - den sie gerufen hat - um ihr Ehemann zu sein; Esteban wird seinerseits eine Leidenschaft für Clara empfinden, die den Rest seines langen und bitteren Lebens andauern wird.
Wir begleiten dieses Paar, während sie in das extravagante Haus ziehen, das er für sie baut, eine Struktur, die jeder 'das große Haus an der Ecke' nennt, welches bald von Claras spiritistischen Freunden, den Künstlern, die sie unterstützt, den Wohltätigkeitsfällen, für die sie sich interessiert, Estebans politischen Kumpanen und vor allem von den Trueba-Kindern bevölkert wird: Blanca, ein praktische, bescheidene Mädchen, die, zur Wut ihres Vaters, eine lebenslange Liaison mit dem Sohn seines Vorarbeiters eingeht, und die Zwillinge, Jaime und Nicolás, der erstere ein einsamer, wortkarger Junge, der Arzt für die Armen und Unglücklichen wird; der letztere ein Playboy, ein Schürzenjäger, der sich für östliche Religionen und mystische Disziplinen interessiert und in der dritten Generation das Kind Alba, Blancas Tochter (die Familie erkennt den echten Vater jahrelang nicht an, so groß ist Estebans Zorn), ein Kind, das von ihnen allen verwöhnt und unterrichtet wird.
Trotz ihres gesamten Glücks, ihrer natürlichen (und übernatürlichen) Talente und ihrer starken Bindungen zueinander sind die Bewohner des 'großen Hauses an der Ecke' nicht immun gegen die größeren Kräfte der Welt. Und während das zwanzigste Jahrhundert voranschreitet, wird Esteban stridender in seinem Widerstand gegen den Kommunismus, Jaime wird der Freund und Vertraute des sozialistischen Führers, der als der Kandidat bekannt ist, und Alba verliebt sich in einen studentischen Radikalen, werden die Truebas zu Akteuren - und Opfern - einer tragischen Reihe von Ereignissen, die Das Haus der Geister eine tiefere Resonanz und Bedeutung verleiht.
